C’est une complication moins fréquente que l’hémorragie. Elle est favorisée par la prise d’AINS. Il peut s’agir d’une perforation en péritoine libre caractérisé par une douleur épigastrique intense en « coup de poignard » débutant très brutalement. L'examen clinique retrouve une contracture d’abord épigastrique puis généralisée, la disparition inconstante de la matité pré-hépatique et un cul-de-sac de Douglas douloureux au toucher rectal (Figure n°4).
Le diagnostic est confirmé par la présence d'un pneumopéritoine sur les radiographies de l’abdomen sans préparation (ASP) ou parfois vu seulement sur le scanner abdominal avec une réaction inflammatoire de la région antro-pyloro-bulbaire.

La perforation est une urgence chirurgicale qui nécessite une intervention.

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Dans certains cas, la perforation se fait au contact d’un organe de voisinage, notamment le pancréas réalisant un ulcère perforé-bouché avec comme caractéristiques une régression d'un syndrome douloureux initial, pas de pneumopéritoine ou présence d'un rétropneumopéritoine visible au mieux sur un scanner et une évolution possible vers la formation d’un abcès